Dienstleistungen

Ziel des Therapeutischen Drug Monitoring ist es, dem behandelnden Arzt eine Therapie- beziehungsweise Dosierungsempfehlung zu geben. Die Grundlage für diese Empfehlungen ist in aller Regel eine als Talspiegel durchgeführte Arzneimittelanalyse, die mit einem modell-basierten (simulierten) Zeit-Konzentrations-Verlauf einer Normalpopulation verglichen und angepasst wird. Voraussetzung dafür ist die Kenntnis aller pharmakokinetischen Parameter (Resorptionskonstante, Verteilungsvolumen, Eliminationskonstante, Clearance, pharmakokinetisches Kompartiment-Modell), die zur Beurteilung des Konzentrationsverlaufs notwendig sind. Gleichfalls werden demografische Daten wie Körpergewicht, Alter und Geschlecht ebenso wie Komedikation und Grunderkrankung(en) des Patienten benötigt, um eine schlüssige klinisch-pharmakologische Beurteilung formulieren zu können (bei Notfällen beziehungsweise eiligen Befunden als Vorabbefunde kurzfristig weitergeleitet).

Unsere Abteilung ist ein interdisziplinär ausgerichtetes Labor für Therapeutisches Drug Monitoring zur Individualisierung von Arzneimitteltherapien bei Früh-, Neugeborenen, Kindern und Erwachsenen mit den Schwerpunkten in folgenden Bereichen:

  • Neurologie und Psychiatrie: Psychopharmaka, Antiepileptika
  • Kardiologie: Antiarrhythmika, Antihypertensiva, direkte orale Antikoagulantien
  • Nephrologie: Mycophenolsäure, Calcineurininhibitoren
  • Hämatoonkologie: Azole
TDM

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) bedeutet Einstellen, Steuern und Überwachen von Wirkstoffkonzentrationen in Körperflüssigkeiten (Vollblut, Serum, Plasma, zelluläre Bestandteile des Bluts, Speichel, Liquor, Urin) zur Optimierung bzw. Minimierung der – durch eine Arzneimitteltherapie bedingten – therapeutischen und toxischen Effekte.

Die Messung der Arzneimittelkonzentration sollte unter Beachtung der Indikationen und unter folgenden den Voraussetzungen durchgeführt werden:

  • ungenügende Wirksamkeit
  • unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)
  • Verdacht auf Intoxikation
  • Ermittlung der optimalen Dosierung bei prophylaktischer Gabe (Antiepileptika), oder bei antibiotischer/antimykotischer Therapie (Vermeidung zu geringer Konzentrationen)
  • bei Erkrankung der Eliminationsorgane (Leber, Niere)
  • bei Verdacht auf gestörter Bioverfügbarkeit
  • bei Verdacht auf mangelnde Compliance, Notwendigkeit der Überprüfung der regelmäßigen Einnahme (Adherence)
  • Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite
  • Beurteilung des gewünschten therapeutischen Effektes
  • große intra- und interindividuelle Variation der Resorption und Elimination

Dauer der Analyse und verwendete Analytische Methoden

In vielen Fällen interferieren endogen gebildete Metabolite mit der Bestimmungsmethode und verfälschen so das Ergebnis. Dies ist häufig bei Verwendung von polyvalenten Antikörpern im Rahmen von Immunoassays der Fall. Daher werden in unserer Abteilung im Rahmen der Diagnostik entsprechend sensitive und spezifische Analysemethoden – wie HPLC und LC/MS – verwendet.

Von Eintreffen der Blutprobe bis zur Übermittlung des Befunds vergehen in aller Regel nicht mehr als maximal 48 Stunden. Bei eiligen Proben wird das Ergebnis normalerweise noch am Tag der Probeneinsendung mitgeteilt.

Klinisch pharmakologische Beurteilung

Ziel des Therapeutischen Drug Monitoring ist es, eine Therapie- bzw. Dosierungsempfehlung für den behandelnden Arzt zu geben. Die Grundlage für diese Empfehlungen ist in aller Regel eine als Talspiegel durchgeführte Arzneimittelanalyse, die mit einem modell-basierten (simulierten) Zeit-Konzentrations-Verlauf einer Normalpopulation verglichen und angepasst wird. Voraussetzung dafür ist die Kenntnis aller pharmakokinetischen Parameter (Resorptionskonstante, Verteilungsvolumen, Eliminationskonstante, Clearance, pharmakokinetisches Kompartiment-Modell), die zur Beurteilung des Konzentrationsverlaufs notwendig ist. Gleichfalls werden demografische Daten wie Körpergewicht, Alter und Geschlecht ebenso wie Komedikation und Grunderkrankung(-en) des Patienten benötigt, um eine schlüssige klinische-pharmakologische Beurteilung formulieren zu können (bei Notfällen bzw. eiligen Befunden als Vorabbefunde kurzfristig weitergeleitet).

Blutentnahme

Es wird empfohlen, für die Blutentnahme eine Serum-Monovette zu verwenden. Blutabnahmen mit EDTA-Monovetten sind auch möglich. Zur Bestimmung der direkten oralen Antikoagulantien bitte Plasma-Monovetten benutzen.

Für die Wahl des Blutabnahmezeitpunktes muss der Konzentrationsverlauf des Wirkstoffs während des Tages, der Zeitabstand von der letzten Medikamenteneinnahme sowie die spezielle Fragestellung berücksichtigt werden. Zur Definition des therapeutischen Bereichs werden meist die Talspiegel unmittelbar vor der nächsten Einnahme des zu bestimmenden Medikaments herangezogen. Für bestimmte Medikamente ist die Bestimmung eines Konzentrations-Zeitverlaufs aufgrund großer intra- und interindividueller Schwankungen der Talspiegel bei gegebenen Dosierungen zu empfehlen. In diesen Fällen bitten wir, die genauen Zeiten für die entsprechenden Blutentnahmen exakt anzugeben (zum Beispiel MPA-AUC 0-12h: Zeitpunkt Talspiegelbestimmung 0 min, Probe 30 min. nach Einnahme, Probe 120 min. nach Einnahme).

Einsendungen

Klinikinterne Einsendungen

Interne Anforderungen bitte über das ORBIS-System „Allgemeine Anforderung/ TDM Anforderung“ (Formular vidieren!) generieren. Für jede neue Anforderung / Probe bitte ein neues Formular anlegen (einmalige Probennummer). Die Angabe der Zeiten für die Blutentnahme und die entsprechende Einnahme des Medikaments (sowie Applikationsart, Körpergewicht und Komedikation, ebenso wie die Grunderkrankung) sind ein wesentliches Element für eine klinisch-pharmakologische Beurteilung. Daher bitten wir Sie, diese Informationen, wenn möglich, stets anzugeben.

Anforderung zusammen mit der etikettierten Blutprobe (Patientenetikett aufkleben) mit dem Blut-Transport-Service in das TDM-Labor verschicken. Im Bedarfsfall kann die Blutprobe im Kühlschrank für einen Zeitraum von 24-48 Stunden gelagert werden. Nicht-zentrifugierte Proben bitte nicht einfrieren. Bei der Versendung bitte keine Kühlaggregate verwenden und auch kein Eis beifügen.

Externe Einsendungen

Für externe Einsendungen gelten die oben genannten Vorgaben in gleicher Weise. Der Versand der Blutproben sollte innerhalb eines Zeitraums von ein bis zwei Tagen geschehen. Eine Kühlung der Blutproben ist in diesem Falle nicht erforderlich. Bitte den Anforderungsschein vollständig ausgefüllt der Probe beilegen (Patientendaten, Diagnose mit ICD-Schlüssel, Medikation, letzter Einnahmezeitpunkt, Blutentnahmezeitpunkt, gewünschte Wirkstoffbestimmung, Telefonnummer, Faxnummer, Absender).

TDM-Anforderungschein

Direkte orale Antikoagulantien

Zu den derzeit verfügbaren direkten oralen Antikoagulantien (DOAKs) gehören die Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lixiana®) und Rivaroxaban (Xarelto®) sowie der Faktor-II- / Thrombin-Inhibitor Dabigatran (Pradaxa®).

Gemeinsame Indikationsgebiete der DOAKs sind:

  • die Prophylaxe von venösen Thromboembolien nach großen orthopädischen Eingriffen
  • die Behandlung und Sekundärprophylaxe von venösen Thromboembolien
  • sowie die Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern

Rivaroxaban ist zudem in der EU als Komedikation zu Thrombozytenaggregationshemmern zugelassen für die Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) mit erhöhten kardialen Biomarkern [1].

Im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten wie Marcumar® entfalten die DOAKs ihre Wirkung wesentlich schneller. Spitzenspiegel sind 1-4 Stunden nach Einnahme erreicht, gleichmäßige Plasmaspiegel (steady state) nach etwa drei Tagen. Ebenfalls sind die Halbwertszeiten mit 8-15 Stunden deutlich kürzer als bei Marcumar®, sodass vor operativen Eingriffen auf ein Bridging mit Heparin verzichtet werden kann [1].  

Die DOAKs weisen ein vorhersehbares, stabiles pharmakokinetisches und –dynamisches Profil auf, sodass ein Drug Monitoring seitens der Hersteller nicht empfohlen wird. Dennoch zeigen sich auch für DOAKs große interindividuelle Unterschiede in den Tal- und Spitzenspiegelbereichen. Vor allem Risikopatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Polypharmakotherapie, extremem Über- oder Untergewicht oder hohem Alter könnten daher von einem Monitoring der DOAKs profitieren. Eine Bestimmung der Plasmakonzentration der DOAKs kann zudem in Notfallsituationen wie Operationen, Intoxikationen, Blutungen oder Thrombosen sinnvoll sein [1].

Messung der DOAK-Plasmakonzentration
Indirekt kann die Plasmakonzentration der DOAKs mit speziellen anti-FXa- oder –IIa-Tests ermittelt werden (s. Klinische Chemie). Direkt kann die Plasmakonzentration mittels flüssigkeitschromatographischer-gekoppelter massenspektrometrischer Methoden (LC-MS/MS) erfolgen (Zentrum für Pharmakologie III, Therapeutische Wirkspiegelbestimmung / Pharmakologie im Laborzentrum). Die in unserem Institut entwickelte und international publizierte Methode ermöglicht die simultane Messung aller 4 DOAKs in nur einer Analyse [2,3].

Zur Anforderung intern aus der Uniklinik Köln nutzen Sie bitte die Anforderung für das Therapeutische Drug Monitoring über das Orbis-System, wo Sie die jeweiligen Wirkstoffe auswählen können - bitte nach Erstellen das Formular vidieren und anfordern. Zur Bestimmung der DOAKs empfiehlt sich die Blutentnahme mittels Citrat-Röhrchen (grün) kurz vor Einnahme der nächsten Dosis (Talspiegel). Senden Sie anschließend die beschriftete Probe zusammen mit dem ausgedruckten Anforderungsschein per Blutläufer zu uns. Ergebnisse werden Ihnen in der Regel am nächsten Arbeitstag über das Orbis-System übermittelt.
Anforderungen von extern sind nach Rücksprache mit uns gern möglich (Telefon: +49 221 478-5066).
 

Referenzbereiche
In den Fachinformationen der DOAKs finden sich Angaben zu Referenzbereichen, die aus den Zulassungsstudien der Substanzen ermittelt wurden. Diese können als Anhaltspunkt dienen, müssen jedoch in weiteren Studien an real-life Patientenkollektiven verifiziert werden.

Apixaban (Eliquis®)

Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern:

2x5mg

Spitzenspiegel (1-3h nach Einnahme)

171 ng/ml

(91-321 ng/ml)

[4]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

103 ng/ml

(41-230 ng/ml)

2x2,5mg

Spitzenspiegel (1-3h nach Einnahme)

123 ng/ml

(69-221 ng/ml)

[5]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

79 ng/ml

(34-162 ng/ml)

Zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien sowie zur Prophylaxe rezidivierender tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien:

2x10mg

Spitzenspiegel (1-3h nach Einnahme)

251 ng/ml

(111-572 ng/ml)

[4]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

120 ng/ml

(41-335 ng/ml)

2x5mg

Spitzenspiegel (1-3h nach Einnahme)

132 ng/ml

(59-302 ng/ml)

[4]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

63 ng/ml

(22-177 ng/ml)

2x2,5mg

Spitzenspiegel (1-3h nach Einnahme)

67 ng/ml

(30-153 ng/ml)

[5]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

32 ng/ml

(11-90 ng/ml)

Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen:

2x2,5mg

Spitzenspiegel (1-3h nach Einnahme)

77 ng/ml

(41-146 ng/ml)

[5]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

51 ng/ml

(23-109 ng/ml)

Dabigatran (Pradaxa®)

Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern:

2x150mg

Spitzenspiegel (2h nach Einnahme)

175 ng/ml

(117-275 ng/ml)

[6]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

91 ng/ml

(61-143 ng/ml)

Zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien sowie zur Prophylaxe rezidivierender tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien:

2x150mg

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

60 ng/ml

(39-95 ng/ml)

[6]

Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen:

1x220mg

Spitzenspiegel (2h nach Einnahme)

71 ng/ml

(35-162 ng/ml)

[7]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

22 ng/ml

(13-36 ng/ml)

1x150mg

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

48 ng/ml

(30-72 ng/ml)

Edoxaban (Lixiana®)

1x60mg

Spitzenspiegel (1-2h nach Einnahme)

170 ng/ml

(120-250 ng/ml)

[8]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

22 ng/ml

(10-40 ng/ml)

1x30mg

Spitzenspiegel (1-2h nach Einnahme)

84 ng/ml

(60-120 ng/ml)

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

12 ng/ml

(4-20 ng/ml)

Rivaroxaban (Xarelto®)

1x20mg

Spitzenspiegel (2-4h nach Einnahme)

215 ng/ml

(22-535 ng/ml)

[9]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

32 ng/ml

(6-239 ng/ml)

1x10mg

Spitzenspiegel (2-4h nach Einnahme)

101 ng/ml

(7-273 ng/ml)

[10]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

14 ng/ml

(4-51 ng/ml)

2x2,5mg

Spitzenspiegel (2-4h nach Einnahme)

47 ng/ml

(13-123 ng/ml)

[11]

Talspiegel (vor der nächsten Einnahme)

9,2 ng/ml

(4,4-18 ng/ml)

Quellen:

  1. Blaich C (2016). Therapeutisches Drug Monitoring neuer oraler Antikoagulantien. Dissertation, Universität zu Köln: Köln
  2. Blaich C, Muller C, Michels G, Wiesen MH (2015). Multi-analyte analysis of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in human plasma using tandem mass spectrometry. Clin Chem Lab Med. 53(12): 1981-90.
  3. Wiesen MH, Blaich C, Streichert T, Michels G, Muller C (2017). Paramagnetic micro-particles as a tool for rapid quantification of apixaban, dabigatran, edoxaban and rivaroxaban in human plasma by UHPLC-MS/MS. Clin Chem Lab Med. in press.
  4. Bristol-Myers Squibb GmbH&Co. KGaA, Pfizer Pharma GmbH (2017). Fachinformation: Eliquis(R) 5mg Filmtabletten. Stand 02/2017.
  5. Bristol-Myers Squibb GmbH&Co. KGaA, Pfizer Pharma GmbH (2017). Fachinformation: Eliquis(R) 2,5mg Filmtabletten. Stand 02/2017.
  6. Boehringer Ingelheim International GmbH (2017). Fachinformation: Pradaxa(R) 150mg Filmtabletten. Stand 02/2017.
  7. Boehringer Ingelheim International GmbH (2017). Fachinformation: Pradaxa(R) 110mg Filmtabletten. Stand 02/2017.
  8. Weitz JI, Connolly SJ, Patel I, Salazar D, Rohatagi S, Mendell J, Kastrissios H, Jin J, Kunitada S (2010). Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost. 104(3): 633-41.
  9. Bayer Pharma AG (2016). Fachinformation: Xarelto(R) 20mg Filmtabletten. Stand 09/2016.
  10. Bayer Pharma AG (2015). Fachinformation: Xarelto(R) 10mg Filmtabletten. Stand 05/2015.
  11. Bayer Pharma AG (2015). Fachinformation: Xarelto(R) 2,5mg Filmtabletten. Stand 05/2015.
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